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[사진. (왼쪽부터) 강혜빈 연구원, 고민정 연구교수, 권호정 특임교수]

 

우리 대학교 생명공학과 세포소기관 분자사회 관계망 리더 연구단의 권호정 특임교수 연구팀이 KAIST 화학과 박윤수 교수 연구팀과의 공동 연구를 통해 천연물 분자의 원자 하나를 바꾸는 것만으로 세포 내 작용 표적 단백질을 변화시킬 수 있다는 사실을 최초로 입증했다. 연구팀은 세포 독성을 지닌 천연물 리모닌의 원자 하나를 바꿔 독성 없이 간 섬유화를 억제하는 물질로 전환했으며, 이 과정에서 미토콘드리아 효소 NNT를 새로운 약물 표적으로 규명했다.

 

이번 연구 결과는 화학 분야 국제 학술지 『Journal of the American Chemical Society(JACS)』(IF 16.6) 2026년 9월호에 게재됐으며, 해당 호 표지 논문과 생물학연구정보센터(BRIC)의 ‘한국을 빛내는 사람들(한빛사)’ 논문으로 선정됐다.

[그림 1. 국제 학술지 『JACS』 표지 논문으로 선정된 원자 편집 리모닌 연구 이미지]

 

천연물은 다양한 생리활성 물질을 포함하고 있어 오랫동안 신약 개발의 중요한 자원으로 활용돼 왔다. 그러나 식물이나 미생물이 외부 환경으로부터 자신을 보호하기 위해 만들어낸 화합물인 만큼, 인체에 원치 않는 독성을 나타내거나 의도하지 않은 단백질에 작용하는 경우가 있어 신약 개발에 한계가 있었다. 이를 개선하기 위해 기존에는 주로 분자의 바깥쪽 구조를 변형했지만, 분자의 핵심 골격 자체를 바꾸기는 어려웠다.

 

최근 이러한 한계를 극복할 기술로 분자의 골격을 구성하는 원자를 직접 바꾸는 ‘골격 편집(Skeletal Editing)’이 주목받고 있다. 다만 이미 형성된 복잡한 천연물의 원자 하나를 바꾸는 것만으로 생물학적 작용과 표적 단백질까지 변화시킬 수 있는지는 확인되지 않았다.

 

이번 공동 연구에서 KAIST 연구팀은 빛과 촉매를 이용해 천연물 분자 속 산소를 포함한 고리 구조인 ‘퓨란’을 질소를 포함한 ‘피롤’로 바꾸는 반응을 개발했다. 분자의 나머지 구조는 유지하면서 산소 원자 하나만 질소로 교체하는 방식으로, 구조가 복잡한 천연물에도 적용할 수 있는 기술이다.

 

연구팀은 이 기술을 감귤류 씨앗의 쓴맛 성분인 ‘리모닌(Limonin)’에 적용했다. 리모닌은 간 섬유화 억제 효과가 알려져 있지만, 농도가 높아지면 세포를 손상시키는 독성이 나타나 활용에 한계가 있었다. 그러나 산소 원자 하나를 질소로 바꾼 리모닌 유사체는 기존 리모닌과 전혀 다른 세포 반응과 단백질 표적 특성을 보였다.

[그림 2. 단일 원자 편집을 통한 천연물의 표적 단백질 변화 개념도]

 

연구팀은 이러한 차이의 원인을 밝히기 위해 권호정 교수 연구팀이 구축해 온 ‘CETSA 기반 질량분석 기법’을 활용했다. 이 기법은 약물이 단백질에 결합하면 열에 대한 안정성이 달라지는 원리를 이용해, 표적을 미리 정하지 않고 세포 내 약 5,000개 단백질 가운데 약물과 상호작용하는 단백질을 찾아내는 기술이다.

 

특히 화합물에 별도의 표지를 붙이거나 구조를 변형하지 않고 원래 상태 그대로 분석할 수 있어 화합물의 활성 변화 가능성을 줄일 수 있다. 또한 표적 탐색을 위한 별도의 탐침(프로브)을 합성할 필요가 없어 새로운 약물 표적을 효율적으로 발굴할 수 있다는 장점이 있다.

 

분석 결과, 기존 리모닌과 원자 편집 유사체가 작용하는 단백질은 거의 겹치지 않는 것으로 나타났다. 기존 리모닌은 주로 세포 증식 신호를 전달하는 ERK2 단백질에 작용한 반면, 원자 편집 유사체는 미토콘드리아 효소인 NNT를 새로운 표적으로 인식했다.

 

NNT는 세포 내 환원력인 NADPH의 균형을 유지하고 활성산소를 해독하는 데 관여하는 효소다. 원자 편집 유사체는 NNT를 안정화한 반면, 기존 리모닌은 오히려 불안정하게 만드는 것으로 나타났다. 정제된 단백질을 이용한 실험에서도 유사체의 NNT 결합력은 기존 리모닌보다 약 3.5배 강했다.

 

권호정 특임교수는 “원자 하나의 변화가 단순히 화합물의 활성을 조금 변화시키는 것이 아니라, 세포 안에서 인식하는 단백질 표적 자체를 바꿀 수 있다는 점이 가장 인상적이었다”며 “천연물의 골격을 크게 바꾸지 않고도 단일 원자 수준의 정밀한 구조 변형을 통해 새로운 생물학적 기능이 발현될 수 있는 가설을 검증한 점에서 의미가 있다”고 말했다.

[그림3. 원자 편집 리모닌이 NNT를 통해 간 섬유화를 억제하는 작용기전 모식도]

 

연구팀은 이어 간 섬유화에 관여하는 간 성상세포를 이용해 두 물질의 효과와 독성을 비교했다. 그 결과 원자 편집 유사체는 1나노몰(nM) 수준의 극히 낮은 농도에서도 미토콘드리아 활성산소를 크게 줄이고, 대표적인 미토콘드리아 항산화 단백질인 SIRT3와 PRDX3의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다.

 

두 물질 모두 섬유화 관련 단백질을 감소시켰지만, 작용 경로에는 차이가 있었다. 기존 리모닌이 섬유화 신호 전달 경로를 차단하는 방식으로 작용한 반면, 원자 편집 유사체는 NNT를 중심으로 한 미토콘드리아 항산화 경로를 통해 간 섬유화 억제 효과를 나타냈다.

 

특히 주목할 점은 세포 독성의 차이다. 기존 리모닌은 농도가 높아질수록 세포 손상을 유발했지만, 원자 편집 유사체는 실험에서 사용한 최고 농도인 80마이크로몰(μM)에서도 세포 생존에 영향을 미치지 않았다. 간 섬유화 억제 효과는 유지하면서 기존 물질의 세포 독성을 줄인 것이다.

 

또한 연구팀은 세포에서 NNT를 제거했을 때 유사체의 효과가 사라지는 것을 확인해, NNT가 항섬유화 작용에 핵심적인 역할을 한다는 사실을 입증했다.

 

이번 연구는 천연물의 원자 하나를 정밀하게 바꾸는 것만으로 약물이 작용하는 단백질 표적과 생물학적 기능을 변화시킬 수 있음을 보여줬다는 점에서 의의가 있다. 특히 기존에 약물 표적으로 알려지지 않았던 NNT를 새롭게 발굴함으로써 천연물 기반 신약 개발의 가능성을 넓혔다.

 

NNT는 미토콘드리아에서 NADPH와 항산화 시스템의 균형을 조절하는 단백질인 만큼, 연구팀은 향후 간 섬유화뿐 아니라 대사질환, 염증성 질환, 암 등 산화환원 조절 이상과 관련된 질환으로 연구를 확장할 가능성도 제시했다.

 

다만 원자 하나를 바꾼다고 해서 항상 더 나은 활성이 나타나는 것은 아니며, 각 질환에 대한 추가 검증이 필요하다. 또한 유사체가 NNT의 효소 활성 자체에 직접 영향을 미치는지에 대해서도 후속 생화학적 연구가 요구된다. 연구팀은 앞으로 분자 수준의 작용기전을 더욱 명확히 규명하고, 동물 모델을 포함한 추가 실험을 통해 실제 치료 가능성을 검증할 계획이다.

 

권호정 특임교수는 “KAIST 박윤수 교수 연구팀의 단일원자 편집 합성 기술과 저희 연구팀의 화학·생물학적 표적 규명 및 검증 기술을 결합함으로써, 기존에는 해석하기 어려웠던 독창적인 연구 결과를 도출할 수 있었다”며 “서로 다른 전문성을 가진 연구자들이 협력하는 ‘팀 사이언스’의 중요성을 다시 한번 확인하는 계기가 됐다. 앞으로도 이러한 협력 연구를 통해 세상에 없던 새로운 연구 결과와 신약개발 전략에 도전하고, 이를 실제 성과로 연결해 나가고자 한다”고 전했다.

 

기사 작성: 연세소식단 황현준(약학 24) 학생